O que é necroptose?

Já ouviu falar em necroptose durante as aulas de patologia? Esse é um assunto pouco estudado ainda no ensino superior, por isso, hoje trouxemos até você as principais informações acerca desse assunto.

Em primeiro lugar, é importante ressaltar que a necroptose é um tipo de morte celular programada que combina características da apoptose e da necrose. Portanto, é um processo regulado e controlado geneticamente, mas que culmina na liberação de conteúdos celulares e inflamação, semelhante à necrose. Este mecanismo foi descoberto mais recentemente e tem ganhado destaque por seu papel em diversas condições patológicas, incluindo doenças infecciosas, inflamatórias, neurodegenerativas e câncer.

Características

Diferentemente da apoptose, que é uma forma de morte celular ordenada e não inflamatória, a necroptose resulta na ruptura da membrana plasmática e na liberação de conteúdo intracelular no ambiente extracelular, desencadeando uma resposta inflamatória. Isso a torna especialmente relevante em situações onde o sistema imune precisa ser ativado, como em infecções virais ou danos teciduais extensos.

Como ocorre a necroptose

O processo de necroptose é mediado por um complexo molecular que envolve as proteínas RIPK1 (receptor-interacting protein kinase 1), RIPK3 e MLKL (mixed lineage kinase domain-like protein). A necroptose é frequentemente ativada através da sinalização por receptores de morte, como o receptor de fator de necrose tumoral (TNFR), mas também pode ser desencadeada por outros estímulos, incluindo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e a danos celulares (DAMPs).

O início da necroptose envolve a ativação de RIPK1, que interage e ativa RIPK3 através da fosforilação recíproca. A ativação de RIPK3, por sua vez, leva à fosforilação de MLKL, uma proteína que se transloca para a membrana plasmática e causa a formação de poros que resultam na ruptura da célula. Este processo é característico da necroptose, diferenciando-a de outras formas de morte celular, como a apoptose, onde não há formação de poros na membrana plasmática.

Função

A necroptose desempenha um papel crítico na defesa do hospedeiro contra patógenos que bloqueiam a apoptose. Muitos vírus, por exemplo, evoluíram mecanismos para inibir a apoptose, permitindo sua replicação dentro das células hospedeiras. A necroptose serve como um mecanismo alternativo para eliminar essas células infectadas e limitar a disseminação do patógeno. Contudo, a ativação desregulada da necroptose pode contribuir para condições patológicas, como em doenças inflamatórias, onde a morte celular excessiva e a liberação de DAMPs exacerbam a inflamação e os danos teciduais.

Além disso, a necroptose tem sido implicada em diversas doenças neurodegenerativas, como a esclerose lateral amiotrófica (ELA) e a doença de Alzheimer, onde a morte celular programada e a resposta inflamatória crônica desempenham papéis cruciais na progressão da doença. A necroptose também pode estar envolvida na resposta a tratamentos antitumorais, onde a indução da morte celular pode ser desejável, mas também pode contribuir para efeitos adversos devido à inflamação resultante.

Estudos sobre a necroptose têm levado ao desenvolvimento de inibidores específicos, como a Necrostatina-1, que inibe RIPK1 e, consequentemente, a necroptose. Esses inibidores têm potencial terapêutico para controlar a inflamação excessiva em várias doenças. No entanto, ainda há muito a aprender sobre o equilíbrio entre os benefícios e os riscos da modulação da necroptose em diferentes contextos clínicos.

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Referência bibliográfica:

WEINLICH, R., GREEN, D.R. The two faces of receptor interacting protein kinase-1. Molecular Cell. N.56, v. 4, p. 469-480, dez. 2014.