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Os modelos de reconhecimento do sistema imune

Durante muitos anos, surgiram várias teorias sobre o funcionamento do sistema imune. Na Grécia antiga, por exemplo, Hipócrates (460 a.C.-377 a.C.) propôs que as doenças eram causadas por fatores ambientais, dieta e hábitos de vida. O que contrariava o pensamento teológico da época, que atribuía as enfermidades a castigos divinos.

Com o passar dos anos, os conhecimentos sobre o sistema imune foram se ampliando e muitos nomes se estabeleceram como referências. Entre eles, podemos citar por exemplo Louis Pasteur (1822-1895), um biólogo francês que revolucionou os métodos de combate às infecções; Élie Metchnikoff (1845-1916), um biólogo russo que escreveu o livro “A imunidade das doenças infecciosas”, publicado em 1901; e Clemens von Pirquet (1864-1929), um cientista e pediatra austríaco que criou o termo “alergia” no século XX, quando se compreendeu que a atividade do sistema imunológico pode ser lesiva ao próprio corpo humano.

Durante o ensino médio e a graduação, aprendi que as células do sistema imunológico trabalham reconhecendo o que é próprio e o que não é próprio, atacando e eliminando os invasores. Essa ideia, aparentemente simples para algo tão complexo, é conhecida como a teoria do “Self Non-Self”. Essa teoria dominou a imunologia por mais de 60 anos. No entanto, a imunologista Polly Matzinger propôs um outro modelo, o do perigo (“Danger Model”). Alguns anos depois, em 2016, Gerard Ébel sugeriu um modelo de imunidade diferente dos anteriores, se baseado no equilíbrio entre as respostas celulares.

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O primeiro modelo 

O primeiro modelo foi idealizado e sugerido na década de 1950 por Frank Macfarlane Burnet. Segundo esse modelo, células B e Natural Killers (NK) trabalham reconhecendo o “nonself”. Nesse molde inicial, em suma, a célula B possui em sua superfície muitos anticorpos que reconhecem tudo o que não é próprio. Portanto, todas as células B cujos receptores poderiam reconhecer seus próprios componentes seriam deletadas. O mesmo se aplicaria às NK, onde aquelas que reconhecessem as suas próprias células seriam excluídas, restando apenas as que reconhecessem o não próprio. Este modelo sugeriu o primeiro sinal, em que, quando um linfócito B reconhece um antígeno estranho através da ligação com seu anticorpo de superfície, isso levaria ao sinal 1, suficiente para a proliferação celular e a produção de imunoglobulinas.

Algumas modificações foram realizadas

Em 1969, Peter Bretscher e Melvin Cohn modificaram o modelo, sugerindo que eram necessárias duas células para criar uma resposta imune, adicionando então a célula que hoje conhecemos como célula T. Eles propuseram então que a T helper precisava reconhecer o mesmo corpo estranho que a célula B. Em resumo, sem o segundo sinal da célula T, a célula B morreria.

Com uma publicação em 1975, Lafferty e Cunningham modificaram novamente o modelo adicionando outra célula e outro sinal. Nesse modelo, foi acrescentada a célula apresentadora de antígeno (APC), que processa o antígeno não próprio em pequenos pedaços (peptídeos) e os exibe em sua superfície com uma molécula de MHC de classe II, que pode ser reconhecida pela célula T (sinal 1). Portanto, se também receber o segundo sinal, chamado de co-estimulação, a resposta imune é desencadeada.

Portanto, a co-estimulação não se encaixava no modelo “self-nonself” porque as células apresentadoras de antígeno (APCs) não discriminam o que é “self” do “nonself”, processando e apresentando qualquer peptídeo encontrado junto com as moléculas de MHC. Surpreendentemente, se purificássemos e classificássemos as moléculas de MHC do corpo de uma pessoa, a maior parte dos peptídeos apresentados seriam do próprio corpo desta pessoa. Se elas apresentam todos os tipos de peptídeos, então como o organismo reconhece o “self” do “nonself”? Isso foi ignorado por quatorze anos.

O modelo Infectious nonself

Até que, em 1989, Charles Janeway sugeriu que as células APCs possuem sua própria forma de distinção. Propondo que as APCs ficam inativas até serem ativadas por meio dos receptores de reconhecimento de padrão (PRRs), que reconhecem os padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs), permitindo que as APCs discriminem o infeccioso do não infeccioso. Com o modelo “Infectious nonself” (INS), que contribuía para a sustentação do modelo “self-nonself”, ele sugeriu a existência dos PAMPs, que são conservados evolutivamente e eventualmente detectados pelos PRRs.

Danger model

Já em 1994, a imunologista francesa Polly Matzinger publicou um artigo intitulado “Tolerance, Danger, and the Extended Family”, que propunha um novo olhar para a resposta imune. Conhecido como “danger model” ou modelo do perigo, esse modelo mudou completamente o pensamento de muitos imunologistas na época, sugerindo que as APCs seriam ativadas por sinais de perigo. Estes sinais poderiam ser constitutivos ou induzíveis, intracelulares ou segregados, e até mesmo fazerem parte da matriz extracelular. Ela afirmou que constituintes do “self” podem desencadear uma resposta imune se forem perigosos, e alguns “nonselfs” podem ser tolerados se não apresentarem esses sinais de perigo.

Em 1997, Ruslan Medzhitov e Charles Janeway identificaram e caracterizaram um homólogo da proteína Toll em humanos, o receptor Toll-like, hoje conhecido como Toll-like receptor 4 (TLR4) ou CD284. Este receptor está localizado na membrana celular e reconhece LPS, um constituinte da membrana celular de bactérias gram-negativas. Isso sustentou então o modelo “self-nonself” por contribuir com a explicação da co-estimulação. Esses receptores, encontrados em macrófagos, células dendríticas e neutrófilos, funcionam como PRRs e podem estar presentes na membrana plasmática (como os Toll-like tipos 1, 2, 4, 5 e 6) e intracelulares (Toll-like receptores 3, 7, 8 e 9).

Com o passar dos anos, o modelo de Polly Matzinger também foi sustentado pela descoberta de sinais de perigo, como a proteína de choque térmico Hsp70, uma proteína responsiva ao estresse celular; e produtos de degradação extracelular do hialurônio, que também possuem como receptores os TLR do tipo 4.

Modelo de imunidade baseado no equilíbrio

Como os modelos clássicos não explicavam completamente os fenômenos de tolerância, alergia e imunidade a múltiplas infecções, em 2016, Gerard Eberl propôs o modelo de imunidade baseado no equilíbrio de quatro tipos de respostas e que o sistema imunológico nunca está em repouso, mas sim em uma forma de equilíbrio.

A resposta 1 e 3 seriam induzidas por microrganismos, sendo que a primeira é modulada pela Interleucina (IL) do tipo 12 de células dendríticas e macrófagos, além da ativação de NK e ativação de Th1, mediado principalmente por interferon-γ (IFN-γ), e a 3 seria moldada por IL-1β e IL-23 e ativação do padrão Th17, produzindo IL-17 e IL-22.

As respostas do tipo 2 são desenvolvidas contra organismos maiores, como helmintos, e moldadas por IL-25 e IL-33, levando à ativação de eosinófilos e resultando no desenvolvimento do padrão Th2 e produção de IgE, IL-4, IL-5 e IL-13. Já a resposta do tipo 4 visa bloquear o antígeno antes de atingir os tecidos, requerendo IgA secretora e produção de muco. Portanto, no modelo do equilíbrio, após uma infecção que induz um tipo de resposta, os outros tipos serão inibidos, mas a ausência de uma delas leva à exacerbação das outras, ocasionando doenças inflamatórias.

E qual teoria é a correta?

Na casualidade, muitos pontos contradizem entre uma e outra teoria, mas há terrenos em comum acordo, como as respostas aos tumores propostas por Janeway e Matzinger. Todavia, ainda não possuímos uma teoria que elucida totalmente a resposta imune ou que esteja completamente correta. No entanto, podemos dizer que os avanços nos estudos do sistema imunológico e na descoberta de novos receptores, quimiocinas e funções celulares causam uma espécie de jogo entre os modelos, que recebem pontos no placar a cada nova descoberta. Com o passar do tempo, podemos chegar a uma das teorias mais precisas ou, talvez, a um novo modelo que possa até unir partes de cada uma delas.

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