{"id":1166,"date":"2024-06-17T08:00:09","date_gmt":"2024-06-17T11:00:09","guid":{"rendered":"https:\/\/cursaueducacao.com.br\/blog\/?p=1166"},"modified":"2024-09-17T15:33:47","modified_gmt":"2024-09-17T18:33:47","slug":"modelos-sistema-imune","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cursaueducacao.com.br\/blog\/modelos-sistema-imune\/","title":{"rendered":"Os modelos de reconhecimento do sistema imune"},"content":{"rendered":"\n
Durante muitos anos, surgiram v\u00e1rias teorias sobre o funcionamento do sistema imune. Na Gr\u00e9cia antiga, por exemplo, Hip\u00f3crates (460 a.C.-377 a.C.) prop\u00f4s que as doen\u00e7as eram causadas por fatores ambientais, dieta e h\u00e1bitos de vida. O que contrariava o pensamento teol\u00f3gico da \u00e9poca, que atribu\u00eda as enfermidades a castigos divinos.<\/p>\n\n\n\n
Com o passar dos anos, os conhecimentos sobre o sistema imune foram se ampliando e muitos nomes se estabeleceram como refer\u00eancias. Entre eles, podemos citar por exemplo Louis Pasteur (1822-1895), um bi\u00f3logo franc\u00eas que revolucionou os m\u00e9todos de combate \u00e0s infec\u00e7\u00f5es; \u00c9lie Metchnikoff (1845-1916), um bi\u00f3logo russo que escreveu o livro “A imunidade das doen\u00e7as infecciosas”, publicado em 1901; e Clemens von Pirquet (1864-1929), um cientista e pediatra austr\u00edaco que criou o termo “alergia” no s\u00e9culo XX, quando se compreendeu que a atividade do sistema imunol\u00f3gico pode ser lesiva ao pr\u00f3prio corpo humano.<\/p>\n\n\n\n
Durante o ensino m\u00e9dio e a gradua\u00e7\u00e3o, aprendi que as c\u00e9lulas do sistema imunol\u00f3gico trabalham reconhecendo o que \u00e9 pr\u00f3prio e o que n\u00e3o \u00e9 pr\u00f3prio, atacando e eliminando os invasores. Essa ideia, aparentemente simples para algo t\u00e3o complexo, \u00e9 conhecida como a teoria do “Self Non-Self”. Essa teoria dominou a imunologia por mais de 60 anos. No entanto, a imunologista Polly Matzinger prop\u00f4s um outro modelo, o do perigo (“Danger Model”). Alguns anos depois, em 2016, Gerard \u00c9bel sugeriu um modelo de imunidade diferente dos anteriores, se baseado no equil\u00edbrio entre as respostas celulares.<\/p>\n\n\n\n
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O primeiro modelo <\/h2>\n\n\n\n
O primeiro modelo foi idealizado e sugerido na d\u00e9cada de 1950 por Frank Macfarlane Burnet. Segundo esse modelo, c\u00e9lulas B e Natural Killers (NK) trabalham reconhecendo o “nonself”. Nesse molde inicial, em suma, a c\u00e9lula B possui em sua superf\u00edcie muitos anticorpos que reconhecem tudo o que n\u00e3o \u00e9 pr\u00f3prio. Portanto, todas as c\u00e9lulas B cujos receptores poderiam reconhecer seus pr\u00f3prios componentes seriam deletadas. O mesmo se aplicaria \u00e0s NK, onde aquelas que reconhecessem as suas pr\u00f3prias c\u00e9lulas seriam exclu\u00eddas, restando apenas as que reconhecessem o n\u00e3o pr\u00f3prio. Este modelo sugeriu o primeiro sinal, em que, quando um linf\u00f3cito B reconhece um ant\u00edgeno estranho atrav\u00e9s da liga\u00e7\u00e3o com seu anticorpo de superf\u00edcie, isso levaria ao sinal 1, suficiente para a prolifera\u00e7\u00e3o celular e a produ\u00e7\u00e3o de imunoglobulinas.<\/p>\n\n\n\n
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Algumas modifica\u00e7\u00f5es foram realizadas<\/h2>\n\n\n\n
Em 1969, Peter Bretscher e Melvin Cohn modificaram o modelo, sugerindo que eram necess\u00e1rias duas c\u00e9lulas para criar uma resposta imune, adicionando ent\u00e3o a c\u00e9lula que hoje conhecemos como c\u00e9lula T. Eles propuseram ent\u00e3o que a T helper precisava reconhecer o mesmo corpo estranho que a c\u00e9lula B. Em resumo, sem o segundo sinal da c\u00e9lula T, a c\u00e9lula B morreria.<\/p>\n\n\n\n
Com uma publica\u00e7\u00e3o em 1975, Lafferty e Cunningham modificaram novamente o modelo adicionando outra c\u00e9lula e outro sinal. Nesse modelo, foi acrescentada a c\u00e9lula apresentadora de ant\u00edgeno (APC), que processa o ant\u00edgeno n\u00e3o pr\u00f3prio em pequenos peda\u00e7os (pept\u00eddeos) e os exibe em sua superf\u00edcie com uma mol\u00e9cula de MHC de classe II, que pode ser reconhecida pela c\u00e9lula T (sinal 1). Portanto, se tamb\u00e9m receber o segundo sinal, chamado de co-estimula\u00e7\u00e3o, a resposta imune \u00e9 desencadeada.<\/p>\n\n\n\n
Portanto, a co-estimula\u00e7\u00e3o n\u00e3o se encaixava no modelo “self-nonself” porque as c\u00e9lulas apresentadoras de ant\u00edgeno (APCs) n\u00e3o discriminam o que \u00e9 “self” do “nonself”, processando e apresentando qualquer pept\u00eddeo encontrado junto com as mol\u00e9culas de MHC. Surpreendentemente, se purific\u00e1ssemos e classific\u00e1ssemos as mol\u00e9culas de MHC do corpo de uma pessoa, a maior parte dos pept\u00eddeos apresentados seriam do pr\u00f3prio corpo desta pessoa. Se elas apresentam todos os tipos de pept\u00eddeos, ent\u00e3o como o organismo reconhece o “self” do “nonself”? Isso foi ignorado por quatorze anos.<\/p>\n\n\n\n
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O modelo Infectious nonself<\/h2>\n\n\n\n
At\u00e9 que, em 1989, Charles Janeway sugeriu que as c\u00e9lulas APCs possuem sua pr\u00f3pria forma de distin\u00e7\u00e3o. Propondo que as APCs ficam inativas at\u00e9 serem ativadas por meio dos receptores de reconhecimento de padr\u00e3o (PRRs), que reconhecem os padr\u00f5es moleculares associados ao pat\u00f3geno (PAMPs), permitindo que as APCs discriminem o infeccioso do n\u00e3o infeccioso. Com o modelo “Infectious nonself” (INS), que contribu\u00eda para a sustenta\u00e7\u00e3o do modelo “self-nonself”, ele sugeriu a exist\u00eancia dos PAMPs, que s\u00e3o conservados evolutivamente e eventualmente detectados pelos PRRs.<\/p>\n\n\n\n
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Danger model<\/h2>\n\n\n\n
J\u00e1 em 1994, a imunologista francesa Polly Matzinger publicou um artigo intitulado \u201cTolerance, Danger, and the Extended Family\u201d, que propunha um novo olhar para a resposta imune. Conhecido como “danger model” ou modelo do perigo, esse modelo mudou completamente o pensamento de muitos imunologistas na \u00e9poca, sugerindo que as APCs seriam ativadas por sinais de perigo. Estes sinais poderiam ser constitutivos ou induz\u00edveis, intracelulares ou segregados, e at\u00e9 mesmo fazerem parte da matriz extracelular. Ela afirmou que constituintes do “self” podem desencadear uma resposta imune se forem perigosos, e alguns “nonselfs” podem ser tolerados se n\u00e3o apresentarem esses sinais de perigo.<\/p>\n\n\n\n
Em 1997, Ruslan Medzhitov e Charles Janeway identificaram e caracterizaram um hom\u00f3logo da prote\u00edna Toll em humanos, o receptor Toll-like, hoje conhecido como Toll-like receptor 4 (TLR4) ou CD284. Este receptor est\u00e1 localizado na membrana celular e reconhece LPS, um constituinte da membrana celular de bact\u00e9rias gram-negativas. Isso sustentou ent\u00e3o o modelo “self-nonself” por contribuir com a explica\u00e7\u00e3o da co-estimula\u00e7\u00e3o. Esses receptores, encontrados em macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas dendr\u00edticas e neutr\u00f3filos, funcionam como PRRs e podem estar presentes na membrana plasm\u00e1tica (como os Toll-like tipos 1, 2, 4, 5 e 6) e intracelulares (Toll-like receptores 3, 7, 8 e 9).<\/p>\n\n\n\n
Com o passar dos anos, o modelo de Polly Matzinger tamb\u00e9m foi sustentado pela descoberta de sinais de perigo, como a prote\u00edna de choque t\u00e9rmico Hsp70, uma prote\u00edna responsiva ao estresse celular; e produtos de degrada\u00e7\u00e3o extracelular do hialur\u00f4nio, que tamb\u00e9m possuem como receptores os TLR do tipo 4.<\/p>\n\n\n\n
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Modelo de imunidade baseado no equil\u00edbrio<\/h2>\n\n\n\n
Como os modelos cl\u00e1ssicos n\u00e3o explicavam completamente os fen\u00f4menos de toler\u00e2ncia, alergia e imunidade a m\u00faltiplas infec\u00e7\u00f5es, em 2016, Gerard Eberl prop\u00f4s o modelo de imunidade baseado no equil\u00edbrio de quatro tipos de respostas e que o sistema imunol\u00f3gico nunca est\u00e1 em repouso, mas sim em uma forma de equil\u00edbrio. <\/p>\n\n\n\n
A resposta 1 e 3 seriam induzidas por microrganismos, sendo que a primeira \u00e9 modulada pela Interleucina (IL) do tipo 12 de c\u00e9lulas dendr\u00edticas e macr\u00f3fagos, al\u00e9m da ativa\u00e7\u00e3o de NK e ativa\u00e7\u00e3o de Th1, mediado principalmente por interferon-\u03b3 (IFN-\u03b3), e a 3 seria moldada por IL-1\u03b2 e IL-23 e ativa\u00e7\u00e3o do padr\u00e3o Th17, produzindo IL-17 e IL-22. <\/p>\n\n\n\n
As respostas do tipo 2 s\u00e3o desenvolvidas contra organismos maiores, como helmintos, e moldadas por IL-25 e IL-33, levando \u00e0 ativa\u00e7\u00e3o de eosin\u00f3filos e resultando no desenvolvimento do padr\u00e3o Th2 e produ\u00e7\u00e3o de IgE, IL-4, IL-5 e IL-13. J\u00e1 a resposta do tipo 4 visa bloquear o ant\u00edgeno antes de atingir os tecidos, requerendo IgA secretora e produ\u00e7\u00e3o de muco. Portanto, no modelo do equil\u00edbrio, ap\u00f3s uma infec\u00e7\u00e3o que induz um tipo de resposta, os outros tipos ser\u00e3o inibidos, mas a aus\u00eancia de uma delas leva \u00e0 exacerba\u00e7\u00e3o das outras, ocasionando doen\u00e7as inflamat\u00f3rias.<\/p>\n\n\n\n
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E qual teoria \u00e9 a correta?<\/h2>\n\n\n\n
Na casualidade, muitos pontos contradizem entre uma e outra teoria, mas h\u00e1 terrenos em comum acordo, como as respostas aos tumores propostas por Janeway e Matzinger. Todavia, ainda n\u00e3o possu\u00edmos uma teoria que elucida totalmente a resposta imune ou que esteja completamente correta. No entanto, podemos dizer que os avan\u00e7os nos estudos do sistema imunol\u00f3gico e na descoberta de novos receptores, quimiocinas e fun\u00e7\u00f5es celulares causam uma esp\u00e9cie de jogo entre os modelos, que recebem pontos no placar a cada nova descoberta. Com o passar do tempo, podemos chegar a uma das teorias mais precisas ou, talvez, a um novo modelo que possa at\u00e9 unir partes de cada uma delas.<\/p>\n\n\n\n
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